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今天（12月1日）是世界艾滋病日。艾滋病和阿尔茨海默病（AD，俗称老年痴呆症）一样，是目前仍然无法治愈的疾病，现有药物只能缓解病情，改善症状。最近的一项研究发现，与阿尔茨海默病（AD）有关的淀粉样蛋白前体蛋白（App）基因，竟然能够产生数千种变体！一方面，这个新发现说明屡战屡败的β淀粉样蛋白理论或许并未走错；另一方面，App的基因重组与逆转录机制有关，结合HIV感染者几乎不得AD的现实，或许逆转录酶抑制剂是AD的一个可能的新疗法！ 基因变体HIV药物或可治疗AD患者 科学家们虽然发现了神经元中的基因镶嵌现象，也确定了不少重组模式，但是从没有在特定的基因上证实重组的存在。于是，这次研究者们就把目光放在了App基因上，这个基因表达的淀粉样蛋白前体蛋白经过分泌酶水解，产生的就是具有神经毒性的β淀粉样蛋白肽和蛋白沉淀，也就是阿尔茨海默病的病理因素之一。散发性阿尔茨海默病（SAD）患者和唐氏综合症患者都存在APP拷贝数增加的问题，可见App基因应该对病理进展有作用。 当分析来自AD患者大脑的神经元时，研究者检测到了完整的App基因，也检测到了几个已知与疾病有关的变体，不过奇怪的时，他们发现了更多的预料之外的变体基因。这些基因和以前报道过的变体都不同，很多都表现出中部外显子丢失，两端外显子连接在一起，其中很常见的一类是3号外显子和16号外显子的连接（R3/16）。研究者把这些变体叫做gencDNA。但是这似乎是App特有的现象，另外一种与AD有关的基因早老蛋白1（PSEN1）就没有发现这样的变体。 对比AD患者和健康人的神经元，差别很惊人。来自5名AD患者的个神经元中，共检测到了种独特的App序列，包括45种外显子连接；同样来自5名健康人的个神经元中，则只发现了种独特的App序列，只有20种外显子连接。来自AD患者的gencDNA不单单是数量上有近六倍的碾压，其中还有11种已经被证实与AD的家族性发病有关了！而这些变化在非神经元细胞中是不存在的。研究者把部分gencDNA的表达产物拿到体外与细胞培养，证实了某些gencDNA产物是有生物毒性的。 经过实验，研究者确定了两个gencDNA产生的必要条件：一是内源性逆转录酶的活性，二是过氧化氢导致的DNA链断裂。考虑到逆转录过程实际上很“粗糙”，研究者认为这导致了更多不同的基因变异。 那么这或许就能够解释为什么这么多年来针对β淀粉样蛋白的临床试验屡屡失败了。通讯作者JeroldChun做了个很妙的比喻，如果把DNA看作是一种语言，那么App基因就是一个单词，现在科学家发现一个单词可以产生数千个我们从来都不认识的单词——那么原本针对某种单一蛋白的治疗方法不起效也就不足为奇了。这应该是件好事，至少这么多年来朝向β淀粉样蛋白所作的努力并不是完全白费的。 另一方面，逆转录酶作用的发现意味着目前已被FDA批准的抗逆转录病毒疗法或许可以用于治疗AD。流行病学数据也给了这个观点有力的支持，HIV感染者极少患AD——事实上首个共病病例年才出现。Chun认为，在当前对AD束手无策的情况下，考虑到HIV药物普遍很安全，尽早开始相关的临床研究也未尝不可。 阿尔茨海默病病因复杂 阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑，神经原纤维结）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。 阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。正常情况下，基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90%。 经解剖发现，患者脑中有广泛的神经元纤维缠结，轴突缠结形成老年斑。老年斑中含有坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白，阿尔茨海默病患者脑内β–淀粉样蛋白过度积聚。 早发现早干预辨识AD各阶段症状 该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女∶男为3∶1）。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。 第一阶段（1～3年） 为轻度痴呆期。表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题；工作或家务劳动漫不经心，不能独立进行购物、经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解，情感淡漠，偶尔激惹，常有多疑；出现时间定向障碍，对所处的场所和人物能做出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构的视空间能力差；言语词汇少，命名困难。 第二阶段（2～10年） 为中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现各种神经症状，可见失语、失用和失认；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。 第三阶段（8～12年） 为重度痴呆期。患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷，一般死于感染等并发症。 赞赏 |
